Considerazioni cardiovascolari della sindrome di Marphán a età pediatrica

Review Articolo

Considerazioni cardiovascolari della sindrome di Marf a età pediatrica

cardiovascolare Considerazioni sulla sindrome di Marfan in età pediatrica

msc. Dr. Giselle Serrano Ricardo, MSC. Dr. Luis Enrique Marcano Sanz, MSC. Dr. Dayamí Bacallao Lane

Pediatric cardiocentro “william soler”. Avana Cuba.

Sommario

La sindrome di Marphán è una malattia ereditaria del tessuto connettivo, che è descritto in bambini e adulti, causata da una mutazione nel gene codifica di glicoproteina tipo 1 fibriglia. Colpisce multiplo Organi e sistemi, fondamentalmente cardiovascolari, scheletrici, oftalmologici, pelle e tegomenti. Una revisione degli aspetti più attuali della diagnosi e l’assistenza multidisciplinare è presentata per ottenere una riduzione della morbilità e della mortalità nei pazienti pediatrici. Si conclude che l’uso precoce dei beta-bloccanti e gli inibitori del recettore AT-1 di angiotensina II (Losartan), sono attualmente i pilastri fondamentali di terapeutici farmacologici, poiché riducono la frequenza delle complicanze cardiovascolari, che determinano la prognosi della malattia. Chirurgia programmata della radice aortica, in particolare con la conservazione valvolare, consente di migliorare l’aspettativa di vita evitando l’elevata mortalità di eventi acuti. Le alternative promettente sono procedimenti ibridi e interventismo endovascolare.

Parole chiave: sindrome da Marphán, malattie genetiche, pediatria.

Astratto

Sindrome marfan è un design ereditario del tessuto connettivo causato dalla mutazione del gene di codifica della glicoproteina di fibrillina di tipo 1 in bambini e adulti. Questo progetto colpisce organi e sistemi, principalmente sistemi cardiovascolari, scheletrici, oftalmologici, pelle e tegumenti. La revisione degli aspetti più attuali della diagnosi e dell’assistenza multidisciplinare per ridurre la morbilità e la mortalità dei pazienti pediatrici che sostanziano. Si è concluso che l’uso anticipato dei betablocker e del ricevitore del blocco angiotensina II AT-1 (Losarfan) sono i pilastri fondamentali della terapia farmacologica, poiché riducono la frequenza delle complicanze cardiovascolari che determinano la prognosi della malattia. La chirurgia della pedalata della radice aortica, la conservazione della valvola parziale, consente di migliorare le sfaccettature della vita perché impedisce un’elevata mortalità da eventi acuti. Le procedure ibride e gli interventi endovascolari sono promettenti alternative per la gestione della malattia.

Parole chiave: sindrome di Marfan, disegni genetici, pediatria.

INTRODUZIONE

Sindrome da Marfán (SM) è una malattia genetica del tessuto connettivo che viene prodotto da un difetto nella sintesi di tipo 1 fibriglia (FBN-1), proteine necessarie per La corretta funzione del collagene.1 Questa sindrome prende il nome dal pediatra francese Antoine Bernard Jean Marfán, che nel 1896 ha descritto per la prima volta un paziente di 5 anni, che possedeva le caratteristiche più frequenti di questa malattia: estremità sproporzionatamente sottili e uno sviluppo muscolare lungo e insufficiente e la curvatura della colonna vertebrale. Chiamò questa condizione Dicolicostenomelia.2

influisce su più sistemi, che includono, cardiovascolare, scheletrico e oculare. A differenza di altri disturbi genetici, non influenzano negativamente l’intelligenza, al contrario, i pazienti sono solitamente brillanti e carismatici.3 Studi recenti chiariscono la fisiologia molecolare di questa sindrome e forniscono la possibilità di nuove opzioni terapeutiche e chirurgiche per il miglioramento del miglioramento del Sopravvivenza di questi pazienti.4-6 Lo scopo di questa revisione è di fornire elementi correnti di una sindrome diagnostica eminentemente clinica, che richiede assistenza multidisciplinare per ottenere una riduzione della morbilità e della mortalità nei pazienti pediatrici.

Sviluppo

Genetica

è ereditata con un carattere autosomico dominante, con una penetranza molto elevata. Vi è il 5 del 25% dei casi che non presentano una storia familiare della malattia, che è chiamata un caso sporadico, e si pensa che si verifichi con una mutazioni genetiche nuova e spontanea.3 Questa sindrome è relativamente frequente, con una stima prevalenza da 1 ogni 3 000 a 5 000 persone. Non mostra la predilezione per sesso, la gara o l’area geografica in particolare.3,67 è causata da una mutazione genetica che si verifica nel braccio lungo del cromosoma 15 (15q21), 8 che si trova nel 90% dei pazienti, che Codifica una glicoprotaina chiamata Fibrilina di tipo 1, molecola onnipresente che è strettamente associata alle fibre di elastina, fondamentalmente sulla parete vascolare e nei tessuti valvolari, responsabile della produzione, accumulo e assemblaggio delle fibre microfibrillari del connettivo del tessuto.6.9

Queste fibre microfibrillari sono componenti strutturali multi-tessuto, che includono lo strato medio dell’Aorta, il legamento della sospensione del cristallino, la cornea, il periostio, il pericondrio, la pelle, i polmoni e il Duramadre. Detta anomalia causa la disfunzione delle fibre di elastina, che si traduce decrescando la resistenza dei tessuti di supporto.3,9,10 È stato recentemente dimostrato che le caratteristiche cliniche di SM sono anche associate ad un’attivazione del fattore di crescita beta trasformante (TGF-Â) , per mutazioni nel recettore di tipo 2 di quel fattore. Questa sindrome è stata chiamata SM tipo 2.4.6

La diagnosi

è difficile da eseguire nell’infanzia perché molti dei bambini hanno un peso e una dimensione che si trovano all’interno dei percentili di normalità. La diagnosi è clinica e dipende dalla combinazione di diversi criteri, coinvolge anche una sfida a causa della grande variabilità fenotipica tra gli individui interessati nella stessa famiglia, la bassa specificità di molti dei segni clinici, e l’esistenza di altri disturbi genetici Microfibrillare con cui deve essere stabilita la diagnosi differenziale. La diagnosi negli adulti viene eseguita secondo i criteri di Gander11 (Tabella 1), Nosologia di basso valore per età pediatrica, in quanto include manifestazioni cliniche non specifiche o scarsamente convalidate in questa fascia d’età. Per questo motivo, è stato recentemente proposto un nuovo schema diagnostico, che risalta la dilatazione della radice aortica e la sublussazione del cristallino come le manifestazioni cardinali di questa malattia. In assenza di storia familiare, la presenza di queste 2 caratteristiche è sufficiente per la diagnosi inequivocabile di SM, tuttavia, in assenza di uno dei due, è richiesta la presenza di una mutazione in fbn-1 o la combinazione di manifestazioni sistemiche (Tabella 2) .12

Manifestazioni cardiovascolari

Determina la prognosi dello SM, poiché sono quelle che causano la massima morbilità e mortalità. In questi pazienti c’è debolezza del muro aortico che compromette il seno di Valsalva e l’aorta ascendente, che porta alla dilatazione della radice aortica e della insufficienza valvolare. È scarsamente prognostico grazie alla sua natura progressiva durante la vita, con il rischio di complicazioni come la dissezione e la rottura aortica. La dilatazione è accelerata con stress fisico o emotivo e gravidanza.1,3

Le misure di riferimento devono essere standardizzate in base all’età e alla superficie corporea, sebbene un recente studio posa tale misurazione del raggio aortico (misurazione della dimensione massima a Il livello di seno di Valsalva), diviso tra il diametro dell’Aorta verso il basso (entrambe le misure nell’asse lungo per un’ecocardiografia transtrale), costituisce un metodo adeguato per valutare l’esistenza della dilatazione aortica. Sono considerati positivi, valori maggiori o uguali a 2, con sensibilità al 100% e valori maggiori o uguali a 2.3 con specificità al 100 %.13

Appari di dilazione dell’arteria polmonare di solito appare Prima di dilatazione della radice aortica, specialmente nei bambini. L’impegno della valvola mitrale è frequente, ma meno grave. La disfunzione valvolare di prolasso, insufficienza o calcificazione, è spesso associata alla degenerazione mixomatosa valvolare mitralica, a differenza dell’insufficienza valvolare aortica, dovuta alla dilatazione della radice aortica.14 Sebbene meno frequentemente, il prolasso è stato descritto e tricuspide di rigurgito, oltre all’aufficienza polmonare secondario alla dilatazione di questo.15

Transtoric o transsofageo ecocardiografia consente la diagnosi e valutare la progressione delle lesioni cardiovascolari, mentre determinato dal momento giusto per un’opzione chirurgica.14 La risonanza magnetica nucleare (NMR) viene utilizzata presto Per valutare la distensibilità aortica, l’indicatore di stato delle sue proprietà elastiche e consente di rilevare la dilatazione prima dell’espansione.7.16

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale deve essere effettuata con altre malattie genetiche che compromette il connettivo tessuto e malato Età metabolica che presentano alcuni risultati clinici simili ma espressi in isolamento (tabella 3) .5,7,12,17

TRATTAMENTO

Attenzione dei pazienti con SM richiede un team multidisciplinare, In quali genetisti, cardiologi, pediatri, ortopedici, oftalmologi e chirurghi cardiovascolari sperimentati in questo tipo di pazienti.16,18,19

1. Misure generali:

– Valutazione cardiologica che dovrebbe includere il follow-up da ecocardiografia. La tomografia assiale calcolata (TAC) o NMR è indicata quando la visibilità della radice aortica e dell’aorta ascendente è limitata.La frequenza di valutazione dipenderà da ciascun paziente secondo la gravità delle ferite, della dimensione e della gamma di crescita aortica.
– Valutazione per specialista genetico per conferma e follow-up. Si consiglia la realizzazione del consiglio genetico.
– Valutazione ortopedica annuale e oftalmologica per rilevare la comparsa di lesioni, l’evoluzione di loro quando sono presenti e trattarle in modo tempestivo quando richiesto.
– Sorveglianza pediatrica dei parametri di crescita e sviluppo.
– restrizione di sport violenti o di competizione (arti marziali, boxe) e tali attività che causano aumenti parossistici della pressione intratoracica, come il sollevamento pesi, che può causare un’elevazione brusca della pressione sanguigna e della rottura dell’aorta. Si consiglia la realizzazione di un esercizio fisico moderato come ciclismo, marzo e nuoto.
– Fornire supporto psicologico per il paziente e i suoi parenti.
– Profilassi di endocardite infettiva, quando c’è un impegno valvolare, dopo la sostituzione della radice aortica, o se vi è la protesi valvolare.
– Nei pazienti con risultati incompleti che non sono conformi a tutti i criteri diagnostici, viene suggerita la rivalutazione annuale, poiché a causa della progressiva natura di questa malattia può comparire in seguito.

2. Trattamento farmacologico:

mira a ridurre la rigidità del muro e la progressione della dilatazione aortica, e in questo modo, ritardare la necessità di un intervento chirurgico. I farmaci utilizzati inizialmente tendevano a ridurre la forza contrattile sopra la parete aortica indebolita, mentre le strategie più recenti sono finalizzate a ripristinare la normale struttura cellulare prima che appaiono le manifestazioni cliniche della malattia. 3 Gruppi farmacologici sono utilizzati principalmente per trattare questi pazienti: 20

beta-bloccanti: i battelli di betlocker evitano l’aspetto della dilatazione aortica o ferma la loro progressione quando è già iniziato, per ottenere la riduzione del rischio di dissezione nei pazienti. Il suo uso si basa sulle proprietà di ridurre lo stress muro aortico, a causa della diminuzione della contrapplizia, della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna e della rigidità aortica.7,17

Nel 1994, le rive e altri21 hanno pubblicato i risultati di Uno studio prospettico in cui non hanno trovato differenze significative tra i controlli e che hanno ricevuto propanololo. Tuttavia, il farmaco ha ridotto la frequenza della dilatazione aortica in un follow-up di 10 anni. Di conseguenza, i beta-bloccanti sono diventati il trattamento principale nei bambini e negli adulti con SM in molti centri di assistenza. Laduheur22 descritto in un lavoro retrospettivo che l’impiego dei beta-bloccanti ha ritardato la dilatazione aortica nei bambini affetti da sm. Controversi, Gersony e altri23 hanno effettuato una meta-analisi che includevano 6 studi (5 follow-up non casuali e 1 prospettico casuale) in 802 pazienti, in cui è stato dimostrato che non ci sono state prove dei benefici clinici dell’uso di beta-bloccanti in pazienti con sm Allo stato attuale, l’indicazione precoce dei beta-bloccanti dovrebbe essere considerata in tutti i pazienti con SM, compresi quelli con diametri aortici di età inferiore a 4 cm, a meno che non vi sia assoluta controindicazione per l’uso.7,16,17

angiotensin- Converting Enzyme Inibitor (ACE): i suoi meccanismi di azione sono multipli e includono l’inibizione della conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, inibizione dell’idrolisi del kinino, è diminuita espressione del fattore di crescita del trasformante beta (TGF-B), mediatore che contribuisce all’attivazione della metalloproteinasi, e degenerazione dello strato medio del muro di aorta. Questi farmaci hanno un’azione sia a livello di livello medio che a livello endoteliale, poiché Angiotensin II è un determinante principale della struttura vascolare.20 È noto che gli ACES riducono la rigidità aortica.24 in un’indagine potenziale che includeva 58 partecipanti, I pazienti che hanno ricevuto ACI avevano un indice inferiore della rigidità aortica rispetto a quelli trattati con beta-bloccanti, con meno incidenti di dilatazione della radice aortica.25

ahimestos26 ha pubblicato un intervento, lo studio randomizzato e controllato in doppio cieco, in I pazienti con SM che hanno usato betablocatori a una dose standard, che hanno dimostrato l’effetto benefico dell’aggiunta perindoprile contro il placebo al fine di migliorare la distensione arteriosa e ridurre l’aumento delle dimensioni dell’aorta ascendente. Inoltre, i pazienti trattati con Perindopril hanno presentato la riduzione della concentrazione TGF-B.

Inibitori del recettore angiotensina II AT-1: la ricerca con i modelli murini ha mostrato che la carenza di fibriglia-1 produce un’aumentata attività di TGF-B e che questo aumento è direttamente correlato alla debolezza dal muro dell’Aorta e dal Aspetto della dissezione aortica.27 L’importanza di questa scoperta sta nell’utilità di offrire nuove possibilità terapeutiche per questa malattia. Poiché l’attivazione del TGF-B aumenta l’attività dell’Angiotensina II, si presume che un bloccante di recettori angiotensina potesse prevenire i principali effetti vascolari di SM.5

Habashi e altri, ha descritto tale amministrazione da Losartan, Un antagonista del recettore AT-1 di angiotensina, ha impedito la comparsa dell’aneurisma aortico nei topi colpiti da SM, che non è stato raggiunto con l’amministrazione di Propranololo. Risultati simili sono stati pubblicati in un rapporto pioniere nei pazienti pediatrici con l’uso di detto farmaco.29 Una sperimentazione clinica multicentrico e randomizzata di Losartan contro Atenololo in pazienti con sm, attualmente passa .30 La ricerca di laboratorio recente ha dimostrato che la somministrazione combinata di Losartan e Doxycycline (inibitore della metalloproteinasi non specifico della matrice) ha un effetto sinergico sulla prevenzione secondaria dell’aneurisma aortico in aneurisma aortico nei vettori di modelli murini del trattamento SM.31 con Losartan, che diminuisce TGF-B e ripristina l’integrità del muro aortico negli animali della sperimentazione con SM, non mitigò la perdita ossea. Inversamente, il trattamento con alendronato, che limita l’attività osteoclastica, migliorata la qualità dell’osso, ma non la progressione degli aneurismi aortici.32 Sembra che ci sia consenso, alla luce della nuova conoscenza dei patogeni SM, che il trattamento dovrebbe considerare una strategia multidrug, secondo il livello di alterazione molecolare su cui si desidera agire.

3. Trattamento chirurgico cardiovascolare:

L’elevata mortalità dei pazienti non trattati, quasi esclusivamente, risulta da complicazioni cardiovascolari come la dissezione aortica acuta o acuta. La sopravvivenza media è di circa 30 anni .33 Con una chirurgia multidisciplinare, ottimizzata e chirurgia profilattica della sostituzione della radice aortica, i pazienti possono raggiungere un’aspettativa pratica praticamente normale ed evitare l’alta morbilità e mortalità degli eventi acuti. La chirurgia programmata dalla radice aortica ha una mortalità inferiore al 4% rispetto alla mortalità del 20% in chirurgia di emergenza.34

La diagnosi positiva è attualmente eseguita, quindi il numero di pazienti con SM che riceve intervento chirurgico durante l’infanzia. I risultati chirurgici in questo gruppo di pazienti sono buoni, con bassi tassi di morbilità e mortalità.34-38 nel 1968, Bentall e BONO39 ha descritto la tecnica di sostituzione AORTE con tubi protesici e valvole meccaniche all’interno. Sebbene questo intervento sia riproducibile e ha buoni risultati a lungo termine, ci sono ancora rischi di tromboemboli e endocardite, oltre alla necessità di anticoagulazione predisposti alle emorrage, soprattutto, nei bambini e negli adolescenti.35

in Gli ultimi anni sono state sviluppate nuove protesi biologiche per la sostituzione valvolare aortica, tuttavia la degenerazione del innesto e la potenziale necessità di un nuovo funzionamento ad alto rischio, consiglia di riservare l’uso di bioprotesi solo nei casi di endocardite protesica, in cui è Sostituisce il condotto protesico valido da parte di un omografto aortico.34 La possibilità di preservare la valvola del paziente, e quindi, anticoagulazione non necessaria, ha portato allo sviluppo di tecniche di rimodellamento o reimplantazione della radice aortica. La tecnica di rimodellamento è stata introdotta nei pazienti adulti da Yacub40 nel 1979, e il metodo di reimplantazione, da David41 nel 1988. Ad oggi, questi interventi nei bambini mostrano una buona funzione valvolare a breve e medio termine .34,35 È noto che la reimplantazione Le tecniche mostrano risultati migliori rispetto alle tecniche di rimodellamento in SM, poiché impediscono il successivo rigurgito causato da dilatazione anulare, in particolare se viene utilizzato un condotto di dacron con il seno Valrsalva previsto, che aiuta a stabilizzare la radice aortica, migliora l’emostasi e l’integrità valvolare a lungo termine.34 , 38.42

Indicazioni di corrente per la sostituzione della radice aortica in SM sono: 35,38

1. Diametro nella regione dei seni aortici pari o superiori a 5 cm, o 4,5 cm in pazienti con storia familiare di rottura o dissezione aortica.
2. Dissezione aortica, acuta o cronica.
3. Aneurisma con crescita superiore a 1 cm all’anno.
4.Peggioramento del rigurgito aortico a una radice dilatata, se ha lo scopo di eseguire tecniche di conservazione valvolare.

Gli ultimi 2 sono particolarmente importanti nei bambini, in cui le raccomandazioni, secondo i diametri aortici indicizzate, non sono state stabilite. L’esperienza del chirurgo e la selezione del paziente sono importanti per scegliere la tecnica. Le controindicazioni per gli interventi di reimplantazione con la conservazione valgolari comprendono gravi insufficienza valvolarina, fenestrazione multipla o grave retrazione delle valvole, dissezione aorica acuta in pazienti instabili, dilatazione di radice aortica eccessiva o valvola bicust con calcificazione significativa.34,38

Survival, a lungo termine, dopo la chirurgia SM, è ancora impegnata da aritmie e dissezioni di arco aortico distale, tuttavia questo pericolo non giustifica, fino ad oggi, sostituire il tessuto non dilatato nel primo intervento, poiché la procedura sarebbe estremamente complessa e prenderebbe un numero molto importante di suture in un tessuto malato. Tuttavia, per questo motivo, è raccomandato, oltre a severi trattamenti medici, un rigoroso controllo ecocardiografico ogni 6 mesi e un TAC annuale o NMR.35

D’altra parte, dovrebbe essere ricordato che l’alterazione Di fibriglia, nel tempo, può ricordare lesioni valvole e richiedere la sostituzione di questo se è stata inizialmente conservata.10 Inoltre, le valvole meccaniche attuali, nonostante la sua eccellente durata, potrebbe richiedere la sostituzione se fosse implementata nei bambini piccoli.

In relazione alla disfunzione della valvola mitrale in pazienti con SM, la sua riparazione ha esito positivo nella maggior parte dei casi, con un indice di sostituzione valvolare molto basso, ed è indicato in base agli stessi criteri utilizzati per questo tipo di lesione in I pazienti non sono interessati da SM.43 il ruolo dell’intervento endovascolare con Stent coperto da SM, è molto controverso. La maggior parte dei gruppi lo esclude tra le loro indicazioni per il grande rischio che implica manipolare il fragile muro aortico, non solo dall’elevata frequenza di nuove perdite, ma attivando la dissezione dei segmenti prossimali al dispositivo endoluminario. Questa alternativa alla chirurgia è riservata, come misura di salvataggio, per i pazienti in cui la chirurgia convenzionale ha un rischio proibitivo, nei pazienti con molteplici dilazioni aneurismatiche in tutta l’Aorta e le precedenti operazioni.44 Un’altra alternativa promettente sono gli ibridi procedurali (chirurgici- interventista) da stadi o combinati, per preservare l’Aorta e diminuire gli eventi neurologici postoperatori.45

Considerazioni finali

La diagnosi precoce di questa sindrome è necessaria durante i bambini, soprattutto, di Manifestazioni cardiovascolari, perché determinano la prognosi della malattia. Si raccomanda un trattamento farmacologico tempestivo per ritardare la dilatazione aortica e la necessità di un intervento chirurgico. L’attenzione di questi pazienti richiede un team multidisciplinare con una valutazione periodica, grazie alla sua progressiva natura. La chirurgia profilattica della sostituzione della radice aortica consente di ottenere un’aspettativa di vita praticamente normale, con buoni risultati chirurgici.

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