Considerações cardiovasculares da síndrome de Marfán em idades pediátricas

Cardiovascular considerações da síndrome de Marf em idades pediátricas

cardiovascular Considerações sobre a síndrome de Marfan em idades pediátricas

msc. Dr. Giselle Serrano Ricardo, MSc. Dr. Luis Enrique Marcano Sanz, MSc. Dr. Dayamí Bacallao Lane

cardiocentro pediátrico “William Soler”. Havana Cuba.

Resumo

Marfán Síndrome é uma doença hereditária do tecido conjuntivo, que é descrita em crianças e adultos, causada por uma mutação no gene que codifica a glicoproteína tipo 1 fibrilina. Ela afeta múltiplos Órgãos e sistemas, fundamentalmente cardiovascular, esquelético, oftalmológico, pele e tegumes. Uma revisão dos aspectos mais atuais do diagnóstico e os cuidados multidisciplinares são apresentados para alcançar uma redução na morbidade e mortalidade em pacientes pediátricos. Conclui-se que o uso precoce de beta-bloqueadores e inibidores do receptor da AT-1 de angiotensina II (Losartan), atualmente são os pilares fundamentais da terapêutica farmacológica, uma vez que reduzem a frequência de complicações cardiovasculares, que determinam o prognóstico da doença. Cirurgia programada da raiz aórtica, especialmente com preservação valvular, permite melhorar a expectativa de vida, evitando a alta mortalidade de eventos agudos. Alternativas promissoras são processos híbridos e intervencionismo endovascular.

Palavras-chave: síndrome de marfán, doenças genéticas, pediatria.

Sumário

Marfan Síndrome é um desenho hereditário do tecido conjuntivo causado pela mutação do gene de codificação de glicoproteína tipo 1 de fibrilina em crianças e adultos. Este design afeta órgãos e sistemas, principalmente sistemas cardiovasculares, esqueléticos, oftalmológicos, pele e tegumes. A revisão dos aspectos mais atuais do diagnóstico, e os cuidados multidisciplinares para reduzir a morbidade e a mortalidade de pacientes pediátricos pequenos pendidos. Concluiu-se que o uso antecipado de betablockers e angiotensina II no receptor de bloqueador AT-1 (Losarfan) são os pilares fundamentais da terapia medicamentosa, uma vez que reduzem a frequência de complicações cardiovasculares que determinam o prognóstico da doença. A cirurgia de sepultura da raiz da aorta, a preservação da válvula festejada, permite melhorar a vida expectativa porque impede a alta mortalidade por eventos agudos. Procedimentos híbridos e intervenções endovasculares são alternativas promissoras para a gestão da doença.

Palavras-chave: Síndrome de Marfan, desenhos genéticos, pediatria.

introdução

Marfán Síndrome (SM) é um distúrbio genético do tecido conjuntivo que é produzido por um defeito na síntese da fibrilina tipo 1 (FBN-1), proteína necessária para A função correta do colágeno.1 Esta síndrome leva seu nome do pediatra francês Antoine Bernard Jean Marfán, que em 1896 descreveu pela primeira vez um paciente de 5 anos de idade, que possuía as características mais frequentes desta doença: Extremidades desproporcionalmente finas e longo e insuficiente desenvolvimento muscular e curvatura da espinha. Ele chamou esta condição Dolicostenomelia.2

Afeta vários sistemas, que incluem, para cardiovascular, esquelético e ocular. Ao contrário de outros distúrbios genéticos, não afeta negativamente a inteligência, pelo contrário, os pacientes são geralmente brilhantes e carismáticos.3 Estudos recentes esclarecem a fisiologia molecular desta síndrome, e proporcionam a possibilidade de novas opções terapêuticas e cirúrgicas para melhorar a Sobrevivência desses pacientes.4-6 O objetivo desta revisão é fornecer elementos atuais de uma síndrome de diagnóstico eminentemente clínica, que requer cuidados multidisciplinares alcançar uma redução na morbidade e mortalidade em pacientes pediátricos.

desenvolvimento

genética

é herdado com um caractere autossômico dominante, com penetrância muito alta. Há 5 a 25% dos casos que não apresentam uma história familiar da doença, que é chamada de caso esporádico, e é considerado ocorrer por uma nova e espontânea mutação genética.3 Essa síndrome é relativamente frequente, com estimativa Prevalência de 1 a cada 3 000 a 5 000 pessoas. Não mostra predileção para sexo, raça ou área geográfica em particular.3,6,7 é causada por uma mutação genética que ocorre no braço longo do cromossomo 15 (15q21), 8 que é encontrado em 90% dos pacientes, que Codifica uma glicoproteína chamada fibrilina tipo 1, molécula onipresente que está intimamente associada a fibras de elastina, fundamentalmente na parede vascular e em tecidos valvulares, responsável pela produção, acumulação e montagem de fibras microfibrilares do conectivo tecidual.6.9

Essas fibras microfibrilares são componentes estruturais multi-tecido, que incluem a camada média da aorta, o ligamento da suspensão do cristalino, a córnea, o periósteo, o pericôndrio, a pele, os pulmões e o Duramadre. A referida anomalia causa disfunção de fibras de elastina, que se traduz diminuindo a resistência de tecidos de apoio.3,9,10 foi demonstrado recentemente que as características clínicas de SM estão também associadas a uma ativação do fator de crescimento beta transformante (TGF-Â , por mutações no receptor tipo 2 desse fator. Esta síndrome foi chamada de SM tipo 2.4.6

O diagnóstico

é difícil de executar na infância, porque muitas das crianças têm um peso e um tamanho que estão localizados dentro dos percentis de normalidade. O diagnóstico é clínico e depende da combinação de vários critérios, também envolve um desafio devido à grande variabilidade fenotípica entre os indivíduos afetados na mesma família, a baixa especificidade de muitos dos sinais clínicos, e a existência de outros distúrbios genéticos. Microfibrilar com o qual o diagnóstico diferencial deve ser estabelecido. O diagnóstico em adultos é realizado de acordo com os critérios de Ghent11 (Tabela 1), a nosologia do baixo valor para as idades pediátricas, uma vez que inclui manifestações clínicas não específicas ou mal validadas nesta faixa etária. Por esta razão, um novo esquema de diagnóstico foi recentemente proposto, que destacam a dilatação da raiz da aórtica e a subluxação dos cristalinos como as manifestações cardinas desta doença. Na ausência de história familiar, a presença dessas duas características é suficiente para o diagnóstico inequívoco de SM, no entanto, na ausência de um dos dois, a presença de uma mutação no FBN-1 ou a combinação de manifestações sistêmicas é necessária (Tabela 2) .12

Manifestações cardiovasculares

Determine o prognóstico do SM, já que são os que causam a maior morbidade e mortalidade. Nesses pacientes, há fraqueza da parede aórtica que compromete os seios de Valsalva e a aorta ascendente, que leva à dilatação da raiz da aórtica e da insuficiência valvular. É mal prognóstico devido à sua natureza progressiva durante a vida, com risco de complicações como dissecção aérica e quebra. A dilatação é acelerada com estresse físico ou emocional e gravidez.1,3

As medidas de referência devem ser padronizadas de acordo com a idade e a superfície do corpo, embora um estudo recente represente que a medição do raio da aorta (medição da dimensão máxima em O nível de seios de Valsalva), dividido entre o diâmetro da aorta descendente (ambas as medidas no longo eixo para uma ecocardiografia transtral), constitui um método adequado para avaliar a existência de dilatação aórtica. Eles são considerados positivos, valores maiores ou iguais a 2, com 100% de sensibilidade, e valores maiores ou iguais a 2.3 com 100% de especificidade.13

A dilatação da artéria pulmonar geralmente aparece antes da dilatação da raiz da aorta, especialmente em crianças. O compromisso da valva mitral é frequente, mas menos severo. A disfunção valvular por prolapso, insuficiência ou calcificação, é frequentemente associada à degeneração mitromatosa valvular mitral, ao contrário da insuficiência valvular aórtica, que deve-se à dilatação da raiz da aorta.14 Embora menos freqüentemente, o prolapso foi descrito e regurgitação tricuspids, além da insuficiência pulmonar Secundário a dilatação deste.15

ecocardiografia transesofágica permite o diagnóstico e avaliar a progressão das lesões cardiovasculares, determinadas pelo momento certo para uma opção cirúrgica.14 A ressonância magnética nuclear (RMN) é usada precocemente Para avaliar a distensibilidade da aórtica, o indicador de status de suas propriedades elásticas, e permite que a dilatação seja detectada antes da expansão.7.16

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial deve ser feito com outras doenças genéticas que comprometem conectiva tecido e doente Idades metabólicas que apresentam alguns achados clínicos semelhantes, mas expressos em isolamento (Tabela 3) .5,7,12,17

A atenção

pacientes com SM requer uma equipe multidisciplinar, Em que genetistas, cardiologistas, pediatras, ortopédicos, oftalmologistas e cirurgiões cardiovasculares experimentaram neste tipo de pacientes.16,18,19

1. Medidas gerais:

– Avaliação cardiológica que deve incluir o acompanhamento por ecocardiografia. A tomografia axial computada (TAC) ou RMN é indicada quando a visibilidade da raiz da aórtica e a aorta ascendente é limitada.A frequência de avaliação dependerá de cada paciente de acordo com a gravidade das lesões, dimensão e faixa de crescimento da aórtica.
– Avaliação por especialista genética para confirmação e acompanhamento. A realização do Conselho Genético é recomendada.
– Avaliação anual ortopédica e oftalmológica para detectar a aparência de lesões, a evolução deles quando estiverem presentes, e tratá-las de maneira oportuna quando necessário.
– Vigilância pediátrica de parâmetros de crescimento e desenvolvimento.
– Restrição de esportes violentos ou de competição (artes marciais, boxe), e essas atividades que causam aumentos paroxismais da pressão intratorácica, como o levantamento de peso, o que pode causar uma elevação abrupta da pressão arterial e da quebra da aorta. A realização de exercício físico moderado, como ciclismo, março e natação.
– Fornecer apoio psicológico para o paciente e seus parentes.
– profilaxia de endocardite infecciosa, quando há compromisso valvular, após a substituição da raiz da aórtica, ou se houver próteses valvulares.
– Em pacientes com achados incompletos que não cumprem todos os critérios diagnósticos, sugerem-se a reavaliação anual, uma vez que, devido à natureza progressiva dessa doença, pode aparecer mais tarde.

2. Tratamento farmacológico:

visa reduzir a rigidez da parede e a progressão da dilatação da aórtica e, dessa forma, atrasar a necessidade de intervenção cirúrgica. Os medicamentos utilizados inicialmente tendiam a reduzir a força contrátil sobre a parede aórtica enfraquecida, enquanto as estratégias mais recentes destinam-se a restaurar a estrutura celular normal antes de aparecer as manifestações clínicas da doença. 3 Grupos farmacológicos são utilizados principalmente para tratar estes pacientes: 20

Beta-bloqueadores: os betlockers evitam a aparência da dilatação da aórtica ou param sua progressão quando já começou, para alcançar a redução do risco de dissecção em pacientes. Seu uso é baseado nas propriedades de redução da tensão da parede aórtica, devido à diminuição da contratilidade, frequência cardíaca, pressão arterial e rigidez aórtica.7,17

em 1994, as costas e outros21 publicaram os resultados de Um estudo prospectivo em que não encontraram diferenças significativas entre os controles e quem recebeu propanolol. No entanto, a droga reduziu a frequência da dilatação da aórtica em um acompanhamento de 10 anos. Como resultado, os beta-bloqueadores tornaram-se o principal tratamento em crianças e adultos com SM em muitos centros de serviço. Laduceur22 descrito em um trabalho retrospectivo que o emprego dos beta-bloqueadores atrasou a dilatação da aórtica em crianças afetadas com SM. Controversamente, Gersony e outros23 realizaram uma meta-análise que incluía 6 estudos (5 acompanhamento não aleatório, e 1 aleatório prospectivo) em pacientes 802, em que foi demonstrado que não havia evidência dos benefícios clínicos do uso de beta-bloqueadores em pacientes com SM Actualmente, a indicação precoce dos beta-bloqueadores deve ser considerada em todos os pacientes com SM, incluindo aqueles com diâmetros aórticos com menos de 4 cm, a menos que haja contra-indicação absoluta para uso.7,16,17

angiotensin Inibidores da enzima (ACE): os seus mecanismos de ação são múltiplos e incluem a inibição da angiotensina I na angiotensina II, a inibição da hidrólise cinina, diminuição da expressão do fator de crescimento transformante beta (TGF-B), mediador que contribui para a ativação da metaloproteinase, e degeneração da camada intermediária da parede aorta. Essas drogas têm a ação tanto no nível da camada média quanto em um nível endotelial, porque a angiotensina II é um determinante principal da estrutura vascular.20 Sabe-se que as ACES reduzem a rigidez aórtica.24 Em uma investigação prospectiva que incluía 58 participantes, Os pacientes que receberam ACI tiveram um menor índice de rigidez aórtica do que os tratados com beta-bloqueadores, com menos incidência de dilatação da raiz aórtica.25

ahimestos26 publicou uma intervenção, estudo randomizado e controlado duplo estudo, em Pacientes com SM que usaram os betablocators em uma dose padrão, que demonstraram o efeito benéfico de adicionar peripoprilo contra placebo, a fim de melhorar a distensibilidade arterial e reduzir o aumento das dimensões da aorta ascendente. Além disso, os pacientes tratados com perindopril apresentaram redução da concentração de TGF-B.

angiotensina II Inibidores do receptor: A investigação com modelos murinos mostrou que a deficiência de fibrilina-1 produz uma actividade aumentada da TGF-B, e que este aumento está directamente relacionado à fraqueza da parede da aorta e da Aparecimento da dissecção aórtica.27 A importância desta descoberta está na utilidade de oferecer novas possibilidades terapêuticas para esta doença. À medida que a ativação do TGF-B aumenta a atividade de angiotensina II, assumiu-se que um bloqueador de receptores de angiotensina poderia impedir os principais efeitos vasculares de SM.5

Habashi e outros, descreveram que a administração de Lostan, Um antagonista do receptor AT-1 de angiotensina, impediu a aparência da aneurisma aórtica em camundongos afetados com SM, que não foi alcançado com a administração de propranolol. Resultados semelhantes foram publicados em um relatório pioneiro em pacientes pediátricos com o uso da droga.29 Um ensaio clínico multicêntrico e randomizado de Lostan versus Atenolol em pacientes com SM, atualmente passa .30 Pesquisas recentes de laboratório mostraram que a administração combinada de Lostan e doxiciclina (inibidor de metaloproteinase de matriz não específico) tem um efeito sinérgico na prevenção secundária de aneurisma da aorta em modelos murinos transportadores de tratamento SM.31 com Lostan, que diminui o TGF-B e restaura a integridade da parede aórtica em animais de experimentação com SM, não mitigaram a perda óssea. Inversamente, o tratamento com alendronato, que restringe a atividade osteoclástica, a melhoria da qualidade óssea, mas não a progressão das aneurismas aórticas.32 Parece haver consenso, à luz do novo conhecimento dos patógenos de SM, que o tratamento deve considerar uma estratégia multidrogrea, de acordo com o nível de alteração molecular em que você deseja agir.

3. Tratamento cirúrgico cardiovascular:

A alta mortalidade de pacientes não tratados, quase exclusivamente, resulta de complicações cardiovasculares, como ruppenagem ou dissecção aórtica aguda. A sobrevivência média é de cerca de 30 anos .33 Com uma cirurgia multidisciplinar, otimizada e cirurgia profilática da substituição da raiz aórtica, os pacientes podem alcançar a expectativa de vida praticamente normal e evitar a alta morbidade e mortalidade de eventos agudos. A cirurgia programada da raiz da aórtica tem uma mortalidade de menos de 4% em relação a 20% de mortalidade na cirurgia de emergência.34

O diagnóstico positivo é atualmente realizado, então o número de pacientes com SM que recebem intervenção cirúrgica durante a infância. Os resultados cirúrgicos neste grupo de pacientes são bons, com baixas taxas de morbidade e mortalidade.34-38 em 1968, Bentall e Bono39 descreveram a técnica de substituição de aorte com tubos protéticos e válvulas mecânicas dentro. Embora esta intervenção seja reproduzível e tenha bons resultados a longo prazo, ainda há riscos de tromboembolismos e endocardite, além da necessidade de anticoagulação predisposição a hemorragias, acima de tudo, em crianças e adolescentes.35

em Os últimos anos novas próteses biológicas foram desenvolvidas para a substituição valvular aórtica, porém a degeneração do enxerto e a necessidade potencial de uma nova operação de alto risco, aconselhar a utilização de biopróstases apenas nos casos de endocardite protética, em que é Substitui a conduta protética válida por um homoenxerto aórtico.34 A possibilidade de preservar a própria válvula do paciente, e, portanto, anticoagulação desnecessária, levou ao desenvolvimento de técnicas de remodelação ou reimplante da raiz da aórtica. A técnica de remodelação foi introduzida em pacientes adultos por Yacub40 em 1979, e o método de reimplante, por David41 em 1988. Até a data, essas intervenções em crianças mostram boa função valvular a curto e médio prazo .34,35 Sabe-se que o reimplante As técnicas apresentam melhores resultados do que as técnicas de remodelação em MS, à medida que impedem a regurgitação subsequente causada pela dilatação anular, particularmente se um conduto de Dacron é usado com os seios previstos de Valrsalva, que ajuda a estabilizar a raiz da aórtica, melhora a hemostasia e a integridade valvular a longo prazo. , 38,42

As indicações atuais para a substituição da raiz da aorta em SM são: 35,38

1. Diâmetro na região dos seios aórticos iguais ou superiores a 5 cm, ou 4,5 cm em pacientes com história familiar de ruptura ou dissecção aórtica.
2. Dissecção aórtica, aguda ou crônica.
3. Aneurisma com crescimento maior que 1 cm por ano.
4.Agravamento da regurgitação aórtica em uma raiz dilatada, se se destina a realizar técnicas de preservação valvulares.

Os últimos 2 são especialmente importantes em crianças, em que as recomendações, de acordo com diâmetros aórticos indexadas, não foram estabelecidas. A experiência do cirurgião e a seleção do paciente são importantes para escolher a técnica. As contra-indicações para intervenções de reimplante com preservação valvular incluem insuficiência valvar grave, múltipla fenestração ou retração grave das válvulas, dissecção aórtica aguda em pacientes instáveis, dilatação da raiz aórtica excessiva ou válvula bicússea com calcificação significativa.34,38

A sobrevivência, a longo prazo, após a cirurgia de SM, ainda é cometida por arritmias e dissecar as dissecações de arco aórtico distal, no entanto, este perigo não justifica, até hoje, substitui o tecido não dilatado na primeira intervenção, uma vez que o procedimento seria extremamente complexo e levaria um número muito importante de suturas em um tecido doente. No entanto, por este motivo, é recomendado, além de tratamento médico rigoroso, um rigoroso controle ecocardiográfico a cada 6 meses e TAC anual ou NMR.35

Por outro lado, deve ser lembrado que a alteração de fibrilina, ao longo do tempo, pode recorrer lesão valvular e exigir a substituição disso se tivesse sido inicialmente preservada.10 Além disso, as válvulas mecânicas atuais, apesar de sua excelente durabilidade, podem precisar de substituição se for implementada em crianças pequenas.

em relação à disfunção da válvula mitral em pacientes com SM, seu reparo é bem sucedido na maioria dos casos, com índice de substituição valvular muito baixo, e é indicado de acordo com os mesmos critérios usados para este tipo de lesão em Pacientes não afetados por SM.43 O papel da intervenção endovascular com stent coberto de SM, é muito controverso. A maioria dos grupos exclui-o entre suas indicações para o grande risco que envolve manipular a frágil muralha da aórtica, não apenas pela alta frequência de novos vazamentos, mas desencadeando a dissecção de segmentos proximais para o dispositivo endoluminal. Esta alternativa à cirurgia é reservada, como medida de resgate, para os pacientes em que a cirurgia convencional tem um risco proibitivo, em pacientes com múltiplas dilacções aneurismáticas em toda a aorta, e operações anteriores.44 Outra alternativa promissora são os híbridos de processadores (cirurgia intervencionista) por estágios ou combinados, para preservar a aorta, e diminuir eventos neurológicos pós-operatórios.45

Os primeiros diagnóstico desta síndrome é necessário durante as crianças, acima de tudo, manifestações cardiovasculares, porque determinam o prognóstico da doença. Recomenda-se tratamento farmacológico oportuno para atrasar a dilatação da aorta e a necessidade de intervenção cirúrgica. A atenção desses pacientes requer uma equipe multidisciplinar com avaliação periódica, devido à sua natureza progressiva. A cirurgia profilática da substituição da raiz da aorta permite-lhe obter uma expectativa de vida praticamente normal, com bons resultados cirúrgicos.

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